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Tepotinib è un inibitore orale altamente selettivo di MET; in precedenza aveva mostrato attività clinica nei pazienti con tumori guidati da MET.

In un nuovo studio di fase 2, in aperto, è stato scoperto che la somministrazione del farmaco ha prodotto una risposta parziale in quasi la metà dei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) e mutazioni dell'esone 14 di MET.

I partecipanti allo studio avevano 18 anni o più e presentavano tumore NSCLC confermato istologicamente o citologicamente, localmente avanzato o metastatico con mutazioni dell'esone 14 di MET.

Sono stati eseguiti test prospettici delle mutazioni dell'esone 14 di MET usando il DNA libero circolante raccolto dal plasma o esaminando l'RNA raccolto da tessuto bioptico tumorale fresco o d'archivio.

L'obiettivo principale dello studio era valutare una risposta obiettiva ( ORR ), parziale o completa, secondo i criteri RECIST, versione 1.1.
La risposta per l'endpoint primario è stata valutata da un Comitato di revisione indipendente.
Gli endpoint secondari includevano risposta obiettiva ( ORR ), durata della risposta ( DOR ), sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e sopravvivenza globale ( OS ).
Sono stati valutati i risultati riportati dai pazienti utilizzando le scale EORTC QLQ-LC13 e EORTC QLQ-C30, e EQ-5D-5L.
Sono stati anche valutati gli eventi avversi utilizzando i criteri NCI CTCAE, versione 4.03.

Il campione di studio è stato diviso in 3 gruppi: un gruppo di biopsia liquida, un gruppo di biopsia tissutale e un gruppo combinato che includeva entrambi i metodi di biopsia.

Sono stati preselezionati 6708 pazienti per alterazioni del gene MET. Successivamente sono stati selezionati 169 pazienti con mutazioni dell'esone 14 di MET. Di questi pazienti, 152 hanno ricevuto una dose di 500 mg di Tepotinib una volta al giorno ( popolazione di sicurezza ), e 99 sono stati seguiti per almeno 9 mesi ( popolazione di efficacia ).

Nel gruppo di efficacia, l'età mediana dei pazienti era di 74 anni. Inoltre, il 46% dei pazienti nel gruppo aveva una storia di fumo e il 97% aveva una malattia metastatica quando sono entrati nello studio. Tra tutti i pazienti del gruppo, 56 erano stati sottoposti a un precedente trattamento.

I pazienti sono stati trattati con Tepotinib per un periodo mediano di 6.9 mesi ( intervallo, meno di 0.1-36.7 ).
I pazienti nella popolazione di efficacia sono stati seguiti per un periodo mediano di 17.4 mesi, mentre i pazienti nella popolazione di sicurezza sono stati seguiti per una mediana di 11.8 mesi ( intervallo, 0.3-37.1 ).

Nella popolazione di efficacia, il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 46% ( IC 95%, 36-57 ), secondo la revisione indipendente.
Nessun paziente ha presentato una risposta completa; tutte le risposte osservate erano risposte parziali.

Secondo la valutazione dello sperimentatore, il tasso di risposta è stato del 56% ( IC 95%, 45-66 ) nella popolazione di efficacia, con 2 pazienti con una risposta completa e 53 pazienti che hanno avuto una risposta parziale.

La maggior parte dei pazienti ha sperimentato una riduzione del tumore, l'89% secondo la revisione indipendente e l'88% secondo la valutazione dei ricercatori.
L'inizio della risposta si è verificato rapidamente, in genere entro 6 settimane dall'inizio del trattamento.

Secondo la revisione indipendente, la durata mediana della risposta è stata di 11.1 mesi ( IC 95%, 7.2 - non-stimabile ) nel gruppo con biopsia combinata, 9.9 mesi ( IC 95%, 7.2 - non-stimabile ) nel gruppo biopsia liquida e 15.7 mesi ( IC 95%, 9.7 non-stimabile ) nel gruppo biopsia tissutale.
I risultati della revisione dello sperimentatore erano simili.

Una revisione indipendente ha anche rilevato che la durata mediana della sopravvivenza libera da progressione era di 8.5 mesi ( IC 95%, 6.7-11.0 ) nel gruppo biopsia combinata, 8.5 mesi ( IC 95%, 5.1-11.0 ) nel gruppo biopsia liquida, e 11 mesi ( IC 95%, 5.7-17.1 ) nel gruppo biopsia tissutale e la revisione dello sperimentatore ha trovato risultati simili.

Al cutoff dei dati, 27 pazienti su 77 ( 35% ) che avevano smesso di ricevere Tepotinib hanno ricevuto un trattamento successivo.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 17.1 mesi ( IC 95%, 12-26.8 ); ma i dati non erano ancora maturi.

Una revisione indipendente ha stabilito che tra gli 11 pazienti con metastasi cerebrali, il tasso di risposta era del 55% ( IC 95%, 23-83 ), e la durata mediana della risposta è stata di 9.5 mesi ( IC 95%, 6.6 - non-stimabile ).
In questo gruppo di pazienti, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 10.9 mesi ( IC 95%, 8 - non-stimabile ).

Nella popolazione di sicurezza di 152 pazienti, il 98% ha manifestato eventi avversi durante il trattamento. Gli eventi avversi che si pensava fossero correlati a Tepotinib sono stati riportati dall'89% dei pazienti.
Dei pazienti nella popolazione di sicurezza, il 28% ha manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore, con l'edema periferico che era il più comune di questi eventi avversi.
Eventi avversi gravi correlati a Tepotinib sono stati segnalati dal 15% dei pazienti. ( Xagena2020 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2020 [ Paik PK et al, N Engl J Med 2020; 383: 931-943 ]

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